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| 中國海洋大學(xué)在手性生物電子等排體合成領(lǐng)域取得新進(jìn)展 |
| http://www.szphoebest.com 2025年9月4日 來源：華禹教育網(wǎng) |
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近日，中國海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院、海洋藥物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王洪玉教授聯(lián)合中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所趙剛研究員，在不對稱催化烯醛交叉偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建手性生物電子等排體方面取得新進(jìn)展。相關(guān)研究成果以“Nickel-Catalyzed Regioselective and Enantioselective Olefin-Aldehyde Cross-Couplings toward Acyloin Isosteres”（鎳催化區(qū)域和對映選擇性烯醛交叉偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建α-羥基酮生物電子等排體）為題，發(fā)表在國際知名學(xué)術(shù)期刊Angewandte Chemie International Edition（《德國應(yīng)用化學(xué)》）上。
生物電子等排取代已成為現(xiàn)代藥物研發(fā)中的關(guān)鍵策略，尤其適用于將二維官能團(tuán)替換為三維結(jié)構(gòu)，以改善如溶解度、代謝穩(wěn)定性和靶點(diǎn)選擇性等類藥特性。近年來，該領(lǐng)域研究主要集中于三維脂肪族生物電子等排體的多樣化設(shè)計(jì)，這類結(jié)構(gòu)具有調(diào)節(jié)分子構(gòu)象等優(yōu)勢而受到廣泛關(guān)注。然而，生物活性分子中普遍存在手性特征，且立體化學(xué)單元常與平面藥效團(tuán)相鄰，導(dǎo)致許多藥物靶點(diǎn)需要精確的立體化學(xué)匹配才能實(shí)現(xiàn)最佳結(jié)合，這也極大限制了生物電子等排取代的結(jié)構(gòu)保真度。因此，在三維生物電子等排體附近構(gòu)建手性中心的不對稱合成方法，仍是極具挑戰(zhàn)的研究方向，這也制約了對臨床驗(yàn)證骨架進(jìn)行立體化學(xué)優(yōu)化的藥物類似物研發(fā)。
圖1 不對稱烯醛交叉偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建α-羥基酮生物電子等排體砌塊
針對以上問題，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)展了一種鎳催化的醛與四元雜環(huán)烯烴的不對稱還原交叉偶聯(lián)反應(yīng)，可高效、高選擇性地構(gòu)建α-羥基酮生物電子等排體。在N-雜環(huán)卡賓（NHC）配體的調(diào)控下，該反應(yīng)具有廣泛的官能團(tuán)兼容性，能夠以高達(dá)94%的產(chǎn)率和99.8:0.2的對映體比例（e.r.）生成富含對映異構(gòu)體的產(chǎn)物。該方案也適用于合成富含對映異構(gòu)體的α-羥基二氟亞甲基烷烴。機(jī)理研究揭示了張力驅(qū)動(dòng)的反應(yīng)活性與配體調(diào)控如何共同主導(dǎo)化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性。通過克級規(guī)模制備及多樣化的衍生化實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了該方法的合成實(shí)用性，為高效獲取以往難以制備如多肽類藥物分子的特定立體結(jié)構(gòu)生物電子等排體，提供了多功能的結(jié)構(gòu)優(yōu)化平臺(tái)。
團(tuán)隊(duì)合影（前排中為王洪玉教授）
中國海洋大學(xué)為該論文的第一通訊單位，中國海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院王洪玉教授與上海有機(jī)化學(xué)研究所趙剛研究員為共同通訊作者，醫(yī)藥學(xué)院博士研究生張明帥為第一作者。研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、泰山學(xué)者青年專家、中國海洋大學(xué)青年英才啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)等項(xiàng)目資助。
文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202510690
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